北京嘉林药业股份有限公司、国家知识产权局专利复审委员会诉沃尼尔•朗伯有限责任公司无效宣告(专利)再审行政判决书

  • 当事人:
      再审申请人(一审被告、二审被上诉人)中华人民共和国国家知识产权局专利复审委员会。住所地:中华人民共和国北京市海淀区北四环西路9号银谷大厦10-12层。
      法定代表人:葛树,该委员会副主任。
      委托代理人:王晓东,该委员会审查员。
      委托代理人:潘骏,该委员会审查员。
      再审申请人(一审第三人)北京嘉林药业股份有限公司。住所地:中华人民共和国北京市朝阳区东直门外大山子酒仙桥路2号。
      法定代表人:张湧,该公司董事长。
      委托代理人:黄泽雄,北京邦信阳专利商标代理有限公司专利代理人,住中华人民共和国北京市海淀区。
      委托代理人:樊耀峰,北京邦信阳专利商标代理有限公司职员,住中华人民共和国北京市海淀区。
      被申请人(一审原告、二审上诉人)沃尼尔•朗伯有限责任公司(WARNER-LAMBERTCOMPANYLLC)。住所地:美利坚合众国纽约州。
      法定代表人:J•迈克尔•迪克森,该公司法律顾问。
      委托代理人:龙传红,中国国际贸易促进委员会专利商标事务所专利代理人,住中华人民共和国北京市海淀区。
      委托代理人:林森,中国专利代理(香港)有限责任公司专利代理人。
      一审第三人:张楚,住中华人民共和国北京市海淀区。
      委托代理人:缪仁康,北京市大嘉律师事务所律师。
    审理经过:
      再审申请人中华人民共和国国家知识产权局专利复审委员会(以下简称专利复审委员会)、北京嘉林药业股份有限公司(以下简称嘉林公司)因与被申请人沃尼尔•朗伯有限责任公司(以下简称沃尼尔•朗伯公司)、一审第三人张楚发明专利权无效行政纠纷一案,不服北京市高级人民法院作出的(2010)高行终字第1489号行政判决,向本院申请再审。本院于2013年12月11日作出(2013)知行字第16号行政裁定,提审本案。本院依法组成合议庭,于2014年10月20日开庭时间公开开庭审理了本案。专利复审委员会的委托代理人王晓东、潘骏,嘉林公司的委托代理人黄泽雄、樊耀峰,沃尼尔•朗伯公司的委托代理人龙传红、林森,张楚的委托代理人缪仁康到庭参加诉讼。本案现已审理终结。
      北京市第一中级人民法院一审查明:
      1996年7月8日,沃尼尔•朗伯公司申请了名称为“结晶[R-(R*,R*)]-2-(4-氟苯基)-β,δ-二羟基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯氨基)羰基]-1H-吡咯-1-庚酸半钙盐”发明专利(即本专利),2002年7月10日获得授权,专利号为96195564.3,本专利优先权日为1995年7月17日。
      本专利权利要求为:1、含1-8摩尔水的Ⅰ型结晶阿托伐他汀水合物,其特征在于,有以下研磨2分钟后测量的根据2θ、d-面间距和大于20%的相对强度表示的X-射线粉末衍射图,使用Cukα射线测量:
      2θd研磨2分钟样品的相对强度(>20%)
      9.1509.656542.60
      9.4709.331141.94
      10.2668.609855.67
      10.5608.370529.33
      11.8537.460141.74
      12.1957.251824.62
      17.0755.188760.12
      19.4854.552073.59
      21.6264.1059100.00
      21.9604.044249.44
      22.7483.905945.85
      23.3353.808844.72
      23.7343.745763.04
      24.4383.639421.10
      28.9153.085323.42
      29.2343.052423.36
      2、权利要求1的Ⅰ型结晶阿托伐他汀水合物,其特征在于,有以下固态13C核磁共振谱,其中化学位移以ppm表示:
      规定(7KHz)化学位移
      C12或C25182.8
      C12或C25178.4
      C16166.7(宽)和159.3
      芳族碳
      C2-C5,C13-C18,C19-C24,C27-C32137.0
      134.9
      131.1
      129.5
      127.6
      123.5
      120.9
      118.2
      113.8
      C8,C1073.1
      70.5
      68.1
      64.9
      亚甲基碳
      C6,C7,C9,C1147.4
      41.9
      40.2
      C3326.4
      25.2
      C3421.3
      3、根据权利要求1的Ⅰ型结晶阿托伐他汀水合物,其中Ⅰ型结晶阿托伐他汀水合物为三水合物。4、一种片剂形式的药物组合物,它含有与至少一种药物上可以接受的赋形剂、稀释剂或载体混合的权利要求1-3任一要求的Ⅰ型结晶阿托伐他汀水合物。5、一种胶囊形式的药物组合物,它含有与至少一种药物上可以接受的赋形剂、稀释剂或载体混合的权利要求1-3任一要求的Ⅰ型结晶阿托伐他汀水合物。6、一种粉剂形式的药物组合物,它含有与至少一种药物上可以接受的赋形剂、稀释剂或载体混合的权利要求1-3任一要求的Ⅰ型结晶阿托伐他汀水合物。7、一种锭剂形式的药物组合物,它含有与至少一种药物上可以接受的赋形剂、稀释剂或载体混合的权利要求1-3任一要求的Ⅰ型结晶阿托伐他汀水合物。8、一种栓剂形式的药物组合物,它含有与至少一种药物上可以接受的赋形剂、稀释剂或载体混合的权利要求1-3任一要求的Ⅰ型结晶阿托伐他汀水合物。9、一种滞留灌肠剂形式的药物组合物,它含有与至少一种药物上可以接受的赋形剂、稀释剂或载体混合的权利要求1-3任一要求的Ⅰ型结晶阿托伐他汀水合物。10、一种制备含1-8摩尔水的Ⅰ型结晶阿托伐他汀水合物的方法,该法包括:步骤(a)用钙盐处理〔R-(R*,R*)〕-2-(4-氟苯基)-β,δ-二羟基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-〔(苯氨基)羰基〕-1H-吡咯-1-庚酸的碱性盐水溶液;以及步骤(b)分离Ⅰ型结晶阿托伐他汀水合物。11、根据权利要求10的方法,其中步骤(a)将Ⅰ型结晶阿托伐他汀的晶种在用钙盐处理〔R-(R*,R*)〕-2-(4-氟苯基)-β,δ-二羟基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-〔(苯氨基)羰基〕-1H-吡咯-1-庚酸的碱性盐水溶液过程中或过程后加入。12、根据权利要求10的方法,其中步骤(a)水溶液含有羟基共溶剂和甲基叔丁基醚。13、根据权利要求12的方法,其中步骤(a)羟基共溶剂为甲醇。14、根据权利要求10的方法,其中步骤(a)钙盐为乙酸钙。15、根据权利要求10的方法,其中步骤(b)Ⅰ型结晶阿托伐他汀水合物进一步干燥。16、根据权利要求15的方法,其中步骤(b)Ⅰ型结晶阿托伐他汀水合物在减压下进一步干燥。17、根据权利要求10的方法,其中步骤(a)碱性盐选自碱金属盐、铵盐和胺盐。18、根据权利要求17的方法,其中步骤(a)碱性盐为钠盐。19、根据权利要求10的方法,其中使用2摩尔碱性盐比1摩尔钙盐。20、一种制备1-8摩尔水的Ⅰ型结晶阿托伐他汀水合物的方法,该法包括:步骤(a)将无定形阿托伐他汀和Ⅰ型结晶阿托伐他汀的混合物悬浮在含有共溶剂的水中;以及步骤(b)分离Ⅰ型结晶阿托伐他汀水合物。21、根据权利要求20的方法,其中步骤(a)共溶剂选自甲醇、乙醇、2-丙醇和丙酮。22、根据权利要求21的方法,其中步骤(a)共溶剂为甲醇。23、根据权利要求20的方法,其中步骤(b)Ⅰ型结晶阿托伐他汀水合物进一步干燥。24、根据权利要求23的方法,其中步骤(b)Ⅰ型结晶阿托伐他汀水合物在减压下进一步干燥。
      本专利说明书第15页载明:“本发明的Ⅰ型、Ⅱ型、Ⅳ型结晶阿托伐他汀可以无水形式以及水合形式存在。通常,水合形式与非水合形式是等价的,包括在本发明的范围内。Ⅰ型结晶阿托伐他汀含有约1至8摩尔水。优选的是,Ⅰ型结晶阿托伐他汀含有3摩尔水。”“本发明提供了制备I型结晶阿托伐他汀水合物的方法,该方法包括一种制备I型结晶阿托伐他汀水合物的方法,该法包括:步骤(a),用钙盐处理结晶〔R-(R*,R*)〕-2-(4-氟苯基)-β,δ-二羟基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-〔(苯氨基)羰基〕-1H-吡咯-1-庚酸的碱性盐水溶液;步骤(b),分离Ⅰ型结晶阿托伐他汀水合物。”
      本专利说明书第17页载明:“例如,当原料为Ⅰ型结晶阿托伐他汀时,可通过将固体溶于甲醇中,随后使Ⅳ型结晶沉淀来制得所需的Ⅳ型结晶阿托伐他汀。”
      本专利说明书第19页至20页载明:“实施例1,〔R-(R*,R*)〕-2-(4-氟苯基)-β,δ-二羟基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-〔(苯氨基)羰基〕-1H-吡咯-1-庚酸半钙盐(Ⅰ型阿托伐他汀)。方法A,在48-58℃下,将(2R-反)-5-(4-氟苯基)-2-(1-甲基乙基)-N,4-二苯基-1-〔2-(四氢-4-羟基-6-氧代-2H-吡喃-2-基)乙基〕-lH-吡咯-3-羧酰胺(阿托伐他汀内脂)(US5273995)(75公斤)、甲基叔丁基醚(MTBE)(308公斤)和甲醇(190升)的混合物与氢氧化钠水溶液(5.72公斤氢氧化钠在950升水中)反应40-60分钟,生成开环的钠盐。冷却到25-35℃后,废弃有机层,用MTBE(230公斤)再次萃取水层。废弃有机层,并将MTBE饱和的钠盐水溶液加热到47-52℃。将乙酸钙半水合物(11.94公斤)溶于水(410升)的溶液在至少30分钟内加到该溶液中,在加入乙酸钙溶液后不久,用I型结晶阿托伐他汀的浆液(1.1公斤阿托伐他汀在11升水和5升甲醇中)给混合物加晶种。然后将混合物在51-57℃下加热至少10分钟,再冷却到15-40℃。过滤混合物,用水(300升)和甲醇(150升)的溶液,然后用水(450升)洗涤。将固体在60-70℃、真空下干燥3-4天,得到I型结晶阿托伐他汀(72.2公斤)。方法B,将无定形阿托伐他汀(9克)和I型结晶阿托伐他汀(1克)在约40℃下,在水(170毫升)和甲醇(30毫升)的混合物中搅拌17小时。过滤混合物,用水洗涤,在70℃、减压下干燥,得到I型结晶阿托伐他汀(9.7克)。”
      本专利说明书第20页至第21页载明:“实施例3,〔R-(R*,R*)〕-2-(4-氟苯基)-β,δ-二羟基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-〔(苯氨基)羰基〕-lH-吡咯-1-庚酸半钙盐(IV型阿托伐他汀)在50-55℃下,将(2R-反)-5-(4-氟苯基)-2-(1-甲基乙基)-N,4-二苯基-1-〔2-(四氢-4-羟基-6-氧代-2H-吡喃-2-基)乙基〕-lH-吡咯-3-羧酰胺(阿托伐他汀内酯)(US5273995)(12公斤)、MTBE(50公斤)和甲醇(30升)的混合物与氢氧化钠水溶液(1.83公斤氢氧化钠于150升水中)反应30-45分钟,生成开环的钠盐。冷至20-25℃后,废弃有机层,并用MTBE(37公斤)再次萃取水层。废弃水层,并将钠盐的水溶液加热到70-80℃,并用蒸馏法除去残留的MTBE。然后将溶液冷至60-70℃。将乙酸钙半水合物(1.91公斤)溶于水/甲醇(72升水+16升甲醇)中的溶液加到该溶液中。在乙酸钙溶液加入后不久,用I型结晶阿托伐他汀(180克)给混合物加晶种。将混合物在65-75℃下加热至少5分钟,然后冷至50-55℃。过滤混合物,并在55-65℃下浆化在甲醇(约200升)中,然后冷至25-30℃并过滤。将固体在66-70℃、真空下干燥,得到IV型结晶阿托伐他汀(分离出约3公斤)。”
      嘉林公司作为无效请求人之一,就本专利权效力向专利复审委员会提起无效请求,其中包括如下理由:1、本专利权利要求保护含1-8摩尔水的Ⅰ型结晶阿托伐他汀水合物,其中包括8种Ⅰ型结晶,但是说明书没有验证这8种Ⅰ型结晶阿托伐他汀水合物具有相同的XPRD和13CNMR;2、无论基于说明书的一般性公开还是基于实施例的公开,本领域技术人员都难以制备得到含1-8摩尔水的Ⅰ型结晶阿托伐他汀水合物。
      2009年6月17日,专利复审委员会针对嘉林公司对本专利所提出的无效宣告请求,作出第13582号无效宣告请求审查决定(以下简称第13582号决定),其中认定如下:《中华人民共和国专利法》(以下简称专利法)第二十六条第三款规定:说明书应当对发明作出清楚、完整的说明,以所属技术领域的技术人员能够实现为准。对于化学产品发明而言,本领域技术人员能够实现是指,本领域技术人员根据说明书中公开的内容就能够确认并制备得到所述化学产品,同时能实现其一种或多种用途和/或达到相应的使用效果。具体而言,当所述化学产品为化合物晶体时,一方面,说明书中不仅应当说明所述化合物晶体的物质组成和晶体结构,而且应当记载能够证明所述晶体的物质组成和微观结构的相应的物理化学参数(如定性或定量数据和谱图);另一方面,说明书中还应当记载所述化合物晶体的至少一种制备方法,使本领域技术人员能够实施。反之,若本领域技术人员根据说明书公开的制备方法不能确认所述化合物晶体的物质组成或者微观结构,或者依据说明书公开的制备方法不能确信是否能够得到所述化合物晶体,则说明书对于所述化合物晶体的公开未达到本领域技术人员能够实现的程度。
      就本案而言,权利要求1-3要求保护一种含1-8摩尔水的Ⅰ型结晶阿托伐他汀水合物,其通过两种表征方式对所述结晶水合物进行了定义:一是组成,即,含1-8摩尔(或3摩尔)水的阿托伐他汀水合物;二是表征其微观结构的XPRD和13CNMR数据。嘉林公司认为,说明书中未充分公开本专利权利要求中含1-8摩尔水的Ⅰ型结晶阿托伐他汀水合物。理由在于:权利要求保护含1-8摩尔水的Ⅰ型结晶阿托伐他汀水合物,其中包括8种Ⅰ型结晶,但说明书没有验证这8种Ⅰ型结晶水合物具有相同的XPRD和13CNMR数据;无论基于说明书的一般性公开还是基于实施例公开,本领域技术人员都难以制备得到含有1-8摩尔水的Ⅰ型结晶阿托伐他汀水合物。对此,沃尼尔•朗伯公司认为,说明书公开了本专利含1-8摩尔水的Ⅰ型结晶阿托伐他汀水合物的结构及其解析数据,也公开了其制备方法、制备实施例及其有益效果。反证9,1982年的公开出版物证明,水合物晶体中的水可以以结晶水的形式存在,也可以不以结晶水的形式存在。本专利属于后者,因此,本专利符合专利法第二十六条第三款的规定。
      双方当事人主要争议点在于,一是含有不同摩尔水的同一化合物的水合物,其XPRD和13CNMR是否相同。二是根据本专利说明书公开的内容是否能够确认并制备得到所述含1-8摩尔水的Ⅰ型结晶阿托伐他汀水合物。关于争议点一,嘉林公司认为,含有不同结晶水的结晶水合物必然具有不同的XPRD,而沃尼尔•朗伯公司以反证9为据,主张水合物中,水可以以结晶水存在,也可以不以结晶水形式存在。专利复审委员会查明,反证9中译文第1-3行公开了以下内容:“与咖啡因、茶叶碱和巯基嘌呤的行为不同,溶剂化与非溶剂化的晶体形式的头孢来星(15)和头孢氨苄(16)的X射线粉末衍射图几乎是完全相同的(Pfeiffer等人,1970年)。”也就是说,反证9证实,对于头孢来星、头孢氨苄而言,溶剂化与非溶剂化的晶体会具有几乎完全相同的XPRD,但对于咖啡因、茶叶碱和巯基嘌呤来说并非如此。由此可见,一方面,本领域中,并非所有物质的水合物中的水都会在晶胞中占位而产生不同的XPRD;另一方面,对于某种物质来说,其水合物中的水到底会不会占位,水的存在或者含水量的多少是否会影响其XPRD,在本领域中并没有统一的教导。关于争议点二,专利复审委员会查明,对于本专利保护的1-8摩尔水的Ⅰ型结晶阿托伐他汀水合物,说明书公开了如下相关内容:说明书第2页最后一段至第4页第8行、第9页表1、第12页表4公开了Ⅰ型结晶阿托伐他汀水合物XPRD和13CNMR数据。说明书第15页第15-19行提到:本专利的Ⅰ型结晶阿托伐他汀可以以无水形式以及水合形式存在。通常,水合形式与非水合形式是等价的,包括在本专利的范围内。Ⅰ型结晶阿托伐他汀含有约1至8摩尔水,优选3摩尔水。说明书第15页第20行至第16页给出了制备Ⅰ型结晶阿托伐他汀水合物的一般性方法,说明书第19-20页实施例1的方法A描述了以钠盐水溶液为原料,通过加入乙酸钙水溶液和Ⅰ型结晶的晶种进行处理制备Ⅰ型结晶的方法。方法B描述了以无定形溶液和Ⅰ型结晶阿托伐他汀混合物为原料制备Ⅰ型结晶的方法。以上可知,1、沃尼尔•朗伯公司关于阿托伐他汀水合形式与非水合形式等价问题仅限于其陈述。也即,其主张了水的存在不会影响到晶体的XPRD,却没有提供任何证据加以证明。根据前述查明情况,对于某种物质来说,其水合物的水到底会不会占位,水的存在或者含水量的多寡是否会影响其XPRD,在本领域中没有统一教导。本领域技术人员根据其常识无法预期到阿托伐他汀到底属于“水不占位,不影响晶体的XPRD”的物质,还是属于“水会占位,会影响晶体的XPRD”的物质。在此情况下,说明书中应当提供充分的证据证明对于含有不同摩尔数水的阿托伐他汀水合物来说其是否具有相同的XPRD。在说明书中仅有声称型的结论,没有相应证据的情况下,本领域技术人员无法确信含1-8摩尔水的阿托伐他汀水合物具有相同的XPRD。2、权利要求1-3保护的结晶产品是通过其组成(阿托伐他汀,水含量)和微观结构(XPRD和13CNMR)共同定义的,水含量是其产品组成中必不可少的一部分,但是,说明书中仅声称其水含量为1-8摩尔,优选3摩尔,但没有提供任何定性或定量的数据证明其得到的Ⅰ型结晶阿托伐他汀水合物中确实包含1-8摩尔(优选3摩尔)水,即使是最具体的实施例1也没有对产品中的水含量进行测定;而且,从其制备方法的步骤,以及用于表征产品晶型的XPRD和13CNMR数据及谱图中也无法确切地推知其产品中必然含有水,更无法推知其中的水含量为1-8摩尔(或3摩尔)。因此,本领域技术人员根据说明书公开的内容无法确认权利要求中保护的产品。3、就含1-8摩尔水的阿托伐他汀水合物的制备而言,说明书公开了其一般性的制备方法,即,包括步骤(a),用钙盐处理结晶〔R-(R*,R*)〕-2-(4-氟苯基)-β,δ-二羟基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-〔(苯氨基)羰基〕-1H-吡咯-1-庚酸的碱性盐水溶液;步骤(b),分离Ⅰ型结晶阿托伐他汀水合物。然而,比较本专利实施例1的方法A和实施例3可见,二者均包含步骤(a)和(b),但是,前者得到含有1-8摩尔水的Ⅰ型结晶,而后者却得到Ⅳ型结晶,因此,仅由该一般方法无法确切地得到含1-8摩尔水的阿托伐他汀水合物。说明书第16页对所述一般性方法进行了细化,并在实施例1的方法A中给出了具体的方案,但是,由于实施例1中仅声称其得到了Ⅰ型结晶阿托伐他汀,未检测其产品的水含量,因此,由该实施例1无法确信所述方法是否必然会得到含1-8摩尔水的阿托伐他汀水合物。因此,本领域技术人员无论是根据说明书给出的一般性方法,还是根据具体实施例,均无法确信如何才能受控地制备得到本专利保护的含1-8摩尔水(优选3摩尔)的Ⅰ型结晶阿托伐他汀水合物。综上,专利复审委员会认为,说明书对权利要求1-3中保护的结晶产品的公开,未达到本领域技术人员能够实现的程度,不符合专利法第二十六条第三款的规定。在此基础上,保护包含权利要求1-3所含1-8摩尔水的Ⅰ型结晶阿托伐他汀水合物的药物组合物的权利要求4-9、保护权利要求1-3所述含1-8摩尔水的Ⅰ型结晶阿托伐他汀水合物的制备方法的权利要求10-24也不符合专利法第二十六条第三款的规定。
      沃尼尔•朗伯公司认为通常实施例是优选实施方案,因此,实施例1的方法A中得到的产品水含量应为3摩尔。对此,专利复审委员会认为此仍为沃尼尔•朗伯公司缺少证据证明的主张。
      综上,专利复审委员会宣告本专利全部无效。
      沃尼尔•朗伯公司不服该决定,向北京市第一中级人民法院提起诉讼,请求撤销专利复审委员会作出的第13582号决定。
      北京市第一中级人民法院认为本案争议问题在于:
      1、本专利含有不同摩尔水的I型结晶阿托伐他汀水合物,其XPRD是否相同。
      沃尼尔•朗伯公司认可对于某种物质来说,其水合物中的水到底会不会占位,水的存在或者含水量的多少是否会影响其XPRD,在本领域中并没有统一的教导。沃尼尔•朗伯公司提出本专利说明书第15页载明,本专利的Ⅰ型、Ⅱ型、Ⅳ型结晶阿托伐他汀可以无水形式以及水合形式存在。通常,水合形式与非水合形式是等价的。该记载表明本专利的结晶水不会影响晶体的XPRD。专利复审委员会认为说明书该记载仅为声称,缺乏证据来证明该结论,因此本领域技术人员无法确信含1-8摩尔水的阿托伐他汀水合物具有相同的XPRD。嘉林公司认为说明书中“通常,水合形式与非水合形式是等价的”缺乏证据的证明。嘉林公司及张楚均与专利复审委员会意见相同。
      2、根据本专利说明书公开的内容是否能够确认得到的Ⅰ型结晶阿托伐他汀水合物中含有1-8摩尔水。
      沃尼尔•朗伯公司认可说明书中未测定得到的Ⅰ型结晶阿托伐他汀含有多少水,也认可通过说明书公开的图谱本身不能确定对应的化合物水的含量。但沃尼尔•朗伯公司提出,确认产品中含水的摩尔数是容易的。因为测定化合物含水的方法是本领域公知常识,例如费休氏水分测定法。专利复审委员会认为即使测定水分的方法本身是公知的,但由于其测定的样品是不确定的,因此其主张的公知常识理由与本案无关。嘉林公司认为费休氏水分测定法只能测定总水分含量并不能测定水合物中结晶水量,即无法通过该方法确定实施例1中得到的Ⅰ型结晶阿托伐他汀的含水量。
      3、根据本专利说明书公开的内容是否能够制备含有1-8摩尔水的Ⅰ型结晶阿托伐他汀水合物。
      沃尼尔•朗伯公司提出:本专利说明书公开了一个制备本专利Ⅰ型结晶阿托伐他汀水合物的实施例,即实施例1方法A。虽然实施例1方法A没有明确其所得到的产品中含有3摩尔水,但说明书第15页载明“Ⅰ型结晶阿托伐他汀含有约1-8摩尔水。优选的是,Ⅰ型结晶阿托伐他汀含有3摩尔水。”即优选方案为含有3摩尔水的Ⅰ型结晶阿托伐他汀,本专利在1996年申请时适用的是1993年版《中华人民共和国专利法实施细则》(以下简称专利法实施细则),该细则第18条第1款第8项规定“详细描述申请人认为实现发明或者实用新型的最好方式,在适当的情况下,应当举例说明;有附图的,应当对照附图。”其中“应当举例说明”,属于强制性规范,由此推知本专利说明书中实施例1方法A系对应于说明书第15页记载的含3摩尔水的优选方案,也即是否含水,含几个水的方案已被实质性公开。专利复审委员会予以反对,其认为,首先,本案应适用2001年版专利法实施细则。其次,“应当举例说明”一语并非强制性规范,而是倡导性规范,原因在于即使未按该规定书写说明书,其专利也不会因此被驳回,或被宣告无效。所以不存在实施例1定对应于优选方案的逻辑,也不能由此确定本专利说明书实施例1方法A中得到的产品就是优选方案中所称的含3摩尔水的产品。
      沃尼尔•朗伯公司还提出:说明书第17页中已经明确说明“当原料为I型结晶阿托伐他汀时,可通过将固体溶于甲醇中,随后使IV型结晶沉淀来制得所需的IV型结晶阿托伐他汀”。说明书的实施例3中,先通过与实施例1相同的方法获得了I型结晶阿托伐他汀,随后用甲醇进行晶型转换,最后得到IV型结晶。因此第13582号决定中认定的“所属技术领域技术人员无论根据说明书给出的一般性方法,还是根据具体实施例,均无法确信如何才能受控地制备得到本专利保护的含1-8摩尔水(优选3摩尔)的Ⅰ型结晶阿托伐他汀水合物”的事实没有依据。专利复审委员会坚持第13582号决定的第25页最后一段至第26页第一段的意见。
      北京市第一中级人民法院一审认为:本专利权利要求1-3保护含1-8摩尔水的I型结晶阿托伐他汀水合物,该水合物通过水的组成和微观结构共同定义。首先,就水合物的微观结构方面,含1-8摩尔水的I型结晶阿托伐他汀水合物是否具有相同的XPRD,由于现有技术并无统一教导,而说明书中又仅有声称性结论“通常,水合形式与非水合形式是等价的”,缺乏实验予以证实。因此就目前的证据而言,不能认为含1-8摩尔水的I型结晶阿托伐他汀水合物具有相同的XPRD。其次,根据说明书的记述情况,所述I型结晶阿托伐他汀是否含水并不确定,用“费休氏水测定法”测定得到“总含量水”,包括可能是结晶水和/或多种形式的非结晶水之和,无法确定确系与化合物分子结合的比较稳定的结晶水,Ⅰ型结晶阿托伐他汀是否含有1-8摩尔水仍不得而知。同时,就化合物确认方面而言,说明书未对得到的化学产品的组成之一水的含量进行确认,无论测定化合物含水量的方法是否在申请日前已经公知,都不能改变说明书应当公开而未予公开的事实。最后,关于化合物制备方面,可从具体实施例和一般性方法两个方面看。其一、从实施例1方法A看,属于与权利要求1-3对应的唯一具体制备方法,该方法中未检测其产品含水量,即无法确信实施该方法能够制备得到含1-8摩尔水的I型结晶阿托伐他汀水合物。同时无论是1993年版还是2001年版专利法实施细则,其第18条的规定均属于倡导性规范,而非强制性规范,即使未按该项规定撰写说明书并不因此导致本专利被驳回或被宣告无效,该项规定不是用以判定一项专利是否应予驳回或被宣告无效的法律依据。沃尼尔•朗伯公司关于设定优选方案必定对应于其实施例1方法A,并推导得出含有3摩尔水的技术方案已被公开的主张不能成立,其理由是:1、该设定与推论缺乏事实依据和法律依据,不能令人信服。2、该设定与推论违背逻辑常理,根据说明书的记述情况,以实施例1方法A获得的I型结晶阿托伐他汀没有明确是否含水,以及含几摩尔水等问题,该问题尚处于不确定状态,由此不能唯一导出用实施例1方法A获得的就是优选含有3摩尔水的I型结晶阿托伐他汀的结论。3、上述主张的提出者系沃尼尔•朗伯公司,且对沃尼尔•朗伯公司有利,理当由沃尼尔•朗伯公司承担举证证明责任。沃尼尔•朗伯公司提出应由专利复审委员会举证证明不含3摩尔水的事实违背证明规则。其二、沃尼尔•朗伯公司主张的“实施例3中的IV型结晶阿托伐他汀是先用与实施例1方法A相同的方法得到I型结晶,随后通过将这一I型结晶于甲醇中进行晶型转变,获得了IV型结晶”缺乏事实依据。
      综上所述,本专利说明书既未对得到的化合物的含水量进行确认,也未对含1-8摩尔水的I型结晶阿托伐他汀水合物具有相同的XPRD进行实验验证,因此说明书对权利要求1-3中保护的结晶产品的公开,未达到本领域技术人员能够实现的程度,不符合专利法第二十六条第三款的规定。在此基础上,保护包含权利要求1-3所含1-8摩尔水的Ⅰ型结晶阿托伐他汀水合物的药物组合物的权利要求4-9、保护权利要求1-3所述含1-8摩尔水的Ⅰ型结晶阿托伐他汀水合物的制备方法的权利要求10-24也不符合专利法第二十六条第三款的规定。北京市第一中级人民法院依照《中华人民共和国行政诉讼法》第五十四条第(一)项之规定,判决:维持第13582号决定。
      沃尼尔•朗伯公司不服一审判决,向北京市高级人民法院提起上诉称:(一)二审提交的由天津大学化工学院龚俊波副教授完成的《阿托伐他汀钙结晶的制备与鉴定实验报告》,可以证明能制备得到权利要求3保护的Ⅰ型结晶阿托伐他汀三水合物。(二)一审判决及第13582号决定在判断公开充分时,均没有从本发明要解决的技术问题出发,造成认定事实错误。1、审查指南第二部分第十章第3.1节规定:要求保护的发明为化学产品本身的,说明书应当记载化学产品的确认、化学产品的制备以及化学产品的用途;对于化合物发明,说明书中应当说明该化合物的化学名称及结构式或者分子式……;并应当记载与发明要解决的技术问题相关的化学、物理性能参数,使要求保护的化合物能被清楚地确认。因此,只要说明书提供了“与发明要解决的技术问题相关”的化学、物理性能参数,即满足了化学领域的公开充分。2、本专利说明书明确指出本发明要解决的技术问题是:本发明涉及新型的结晶形式阿托伐他汀。本专利权利要求3保护的是具有权利要求1所述XPRD的Ⅰ型结晶阿托伐他汀三水合物。作为本领域技术人员应当理解权利要求3所保护的Ⅰ型结晶阿托伐他汀中所含的水分(3摩尔水),不是发明人在制备Ⅰ型结晶之前预先设想的,而是在制备得到该Ⅰ型结晶后通过分析测试才确定的。换言之,无论制备得到的该Ⅰ型结晶阿托伐他汀中是否含有水分或其他溶剂,都不会影响发明人制备得到要解决的技术问题的技术方案Ⅰ型结晶阿托伐他汀的结果。因此,一审判决和第13582号决定都错误的、不适当地考虑了结晶阿托伐他汀的含水量,并得出了本发明公开不充分的错误结论。(三)关于权利要求3保护的Ⅰ型结晶阿托伐他汀三水合物的确认。1、专利复审委员会在第13582号决定中对“化合物产品的确认”提出了比审查指南更苛刻的要求。审查指南并没有提出“化学产品发明的结构和组成都必须借助试验数据来证明”,为实现本发明的有利于“大规模生产中的过滤和干燥”的目的,发明人只需要制备结晶就可以了。专利复审委员会要求说明书必须以数据、图谱或根据制备步骤严格证明发明人所得到的Ⅰ型结晶阿托伐他汀是含3摩尔水的三水化合物超出审查指南对化合物确认的要求。2、本专利说明书对权利要求3保护的Ⅰ型结晶阿托伐他汀三水合物的公开满足了审查指南对化合物产品确认的要求。(四)关于权利要求3保护的Ⅰ型结晶阿托伐他汀三水合物的制备。1、专利复审委员会第13582号决定及一审判决没有认定实施例1的方法A和实施例3之间的实质性区别,导致事实认定错误。2、专利复审委员会第13582号决定对“化合物产品的制备”提出了比审查指南的规定更苛刻的要求。3、本专利说明书对于权利要求3保护的Ⅰ型结晶阿托伐他汀三水合物的公开满足了审查指南关于化合物产品制备的规定。(五)专利复审委员会第13582号决定把“说明书中应当提供证据证明对于含有1-8摩尔水的结晶阿托伐他汀水合物都具有相同的XPRD”作为满足专利法第二十六条第三款充分公开的要求在法律上适用是错误的。
      专利复审委员会、嘉林公司及张楚服从一审判决。
      北京市高级人民法院二审查明:一审法院查明事实清楚,对此予以确认。在二审法院审理过程中,沃尼尔•朗伯公司提交了天津大学完成的《阿托伐他汀钙结晶的制备与鉴定实验报告》(以下简称天津大学实验报告),用以说明本领域技术人员可以根据说明书的记载实现本发明。该报告的完成人为龚俊波副教授,完成时间为2011年10月20日,完成单位为天津大学化工学院。龚俊波副教授出庭接受了询问。龚俊波副教授在接受询问时称:通过重复本专利实施例1的方法A制备出Ⅰ型结晶阿托伐他汀,从全谱对照可以表明其是什么晶型;本实验未对Ⅰ型结晶阿托伐他汀的含水量进行测定;该实验大概含有3.3摩尔水,但对其具体存在形式还需要进一步的实验等。
      二审法院另查明:本专利说明书第1页载明:本发明涉及新型的结晶形式阿托伐他汀。第2页载明:上述美国专利中的方法公开了无定型阿托伐他汀,它不适合大规模生产中的过滤和干燥;我们现在吃惊地和意想不到地发现,阿托伐他汀可以结晶形式来制备,因此,本发明提供称为Ⅰ型新型结晶形式的阿托伐他汀。Ⅰ型阿托伐他汀由比以前的无定型的产品更小的颗粒和更均匀的粒度分布的阿托伐他汀组成,它具有更有利于过滤和干燥的特性。此外,Ⅰ型阿托伐他汀比无定型产品更纯和更稳定。
      针对本专利,张楚于2007年8月8日向专利复审委员会提出无效宣告请求,其理由是本专利权利要求1-3、10-24不具备新颖性,权利要求1-9不具备创造性。专利复审委员会受理了张楚提出的无效宣告请求,并与嘉林公司提出的无效宣告请求合并进行审理。
      北京市高级人民法院二审认为:根据专利法第二十六条第三款、审查指南第二部分第二章第2.1节、第二部分第十章第3.1节、第二部分第二章2.2.4节以及第二部分第四章3.2.1.1节的相关规定,判断一项发明是否满足关于公开充分的要求,应包括确定该发明要解决的技术问题。本案中,本专利说明书载明:本发明涉及新型的结晶形式阿托伐他汀;在公开的美国专利中公开了无定形阿托伐他汀不适合大规模生产中的过滤和干燥;本发明提供称为Ⅰ型新型结晶形式的阿托伐他汀,Ⅰ型阿托伐他汀由比以前的无定型的产品更小的颗粒和更均匀的粒度分布的阿托伐他汀组成,它具有更有利于过滤和干燥的特性。Ⅰ型阿托伐他汀比无定型产品更纯和更稳定。因此,本发明要解决的技术问题是要获得阿托伐他汀的结晶形式,具体是I型结晶阿托伐他汀,用以克服“无定形阿托伐他汀不适合大规模生产中的过滤和干燥”的技术问题。
      专利复审委员会在第13582号决定中认为“水含量是其产品组成中必不可少的一部分”并以说明书中没有提供任何定性或定量的数据证明得到的I型结晶确实包含1-8摩尔(优选3摩尔)水为由,得出专利说明书没有满足充分公开要求的结论。但是,由于专利复审委员会并没有确定本发明要解决的技术问题,也没有明确哪些参数是“与要解决的技术问题相关的化学物理性能参数”。因此,专利复审委员会在未对本发明要解决的技术问题进行整体考虑的情况下,作出本专利公开不充分、本专利权利要求3不符合专利法第二十六条第三款规定的相关认定显属不当。沃尼尔•朗伯公司的相关上诉理由成立,对此予以支持。
      综上,一审法院关于本专利权利要求3不符合专利法第二十六条第三款规定的相关认定有误,二审法院予以纠正。依据《中华人民共和国行政诉讼法》第六十一条第(三)项,《最高人民法院关于执行若干问题的解释》第七十条之规定,二审法院判决:一、撤销(2009)一中知行初字第2710号行政判决;二、撤销第13582号决定;三、由专利复审委员会重新就涉案专利作出无效审查决定。一、二审案件受理费各人民币100元,均由专利复审委员会负担。